CPEB1

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 416 (2023) Citer cet article

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Une correction de l'auteur à cet article a été publiée le 6 février 2023.

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Les causes moléculaires de la détérioration de la qualité des ovocytes au cours du vieillissement sont mal définies. Étant donné que la compétence développementale des ovocytes repose sur des régulations post-transcriptionnelles, nous avons testé si une traduction défectueuse de l'ARNm contribuait à cette baisse de qualité. Une perturbation de la charge des ribosomes sur les transcriptions maternelles est présente dans les vieux ovocytes. En utilisant une approche candidate, nous détectons une traduction altérée des rapporteurs 3'-UTR et une longueur poly(A) altérée des ARNm endogènes. La polyadénylation de l'ARNm dépend de la protéine de liaison à la polyadénylation cytoplasmique 1 (CPEB1). La traduction de l’ARNm de Cpeb1 et les niveaux de protéines sont diminués dans les vieux ovocytes. Cette diminution entraîne une dérépression de la traduction de Ccnb1 dans les ovocytes au repos, une activation prématurée de CDK1 et une réentrée accélérée dans la méiose. La dé-répression de Ccnb1 est corrigée par l'injection d'ARNm de Cpeb1 dans les vieux ovocytes. L’haploinsuffisance Cpeb1 spécifique aux ovocytes chez les jeunes ovocytes récapitule tous les phénotypes de traduction des ovocytes âgés. Ces résultats démontrent qu'un dysfonctionnement du programme de traduction des ovocytes est associé à une diminution de la qualité des ovules au cours du vieillissement.

La perte de l'homéostasie et la diminution de la capacité à répondre aux défis métaboliques sont une caractéristique du vieillissement cellulaire1. Cependant, le déclin des fonctions cellulaires lié au vieillissement ne progresse pas de manière synchrone dans toutes les cellules et tous les tissus du corps. Un exemple frappant est celui de l’ovaire, où une diminution liée à l’âge du nombre et de la qualité des ovocytes entraîne une baisse de la fertilité qui précède d’autres pertes de fonction induites par le vieillissement2. Bien que les patientes vieillissantes puissent mener une grossesse à terme grâce au don d'ovocytes3,4, la diminution de la compétence développementale des ovocytes constitue un obstacle majeur dans le contexte des technologies de procréation assistée (TAR). Le déclin de la qualité des ovocytes a été imputé à plusieurs causes, l'incidence accrue d'aneuploïdie de l'ovule ou de l'embryon et l'instabilité génomique, peut-être causée par des erreurs épigénétiques ou des atteintes métaboliques, étant les plus largement rapportées5,6,7.

La capacité de l'ovocyte à se développer en tant qu'embryon et à soutenir une grossesse jusqu'à une naissance vivante repose sur un ensemble complexe de processus de développement, notamment l'acquisition coordonnée des compétences méiotiques et cytoplasmiques des gamètes8,9. Le rôle de la compétence cytoplasmique dans le déclin de la fertilité avec l’âge est moins clair. La maturation cytoplasmique comprend l'assemblage de la machinerie moléculaire nécessaire à l'achèvement de la méiose, à la reprogrammation de la morphologie des organites et à leur redistribution au sein de l'ovocyte. Il convient de souligner que lors de la fécondation, le cytoplasme de l'ovocyte est transféré au zygote. Ainsi, l’activation transcriptionnelle du génome embryonnaire a lieu dans cet environnement maternel9,10,11. Plusieurs observations dans la pratique de l'ART indiquent une compétence cytoplasmique défectueuse comme cause de la diminution de l'aptitude des embryons à se développer et à s'implanter12.

La maturation des ovocytes est la dernière étape de l'ovogenèse. En l'espace de plusieurs heures, un ovocyte arrêté en Prophase I (également appelé ovocyte au stade de la vésicule germinale (GV)) entre à nouveau dans la méiose en réponse à la poussée d'hormone lutéinisante (LH), subit une rupture de l'enveloppe nucléaire (NEBD ou dégradation des vésicules germinales, GVBD). ), complète la première division méiotique, et enfin s'arrête au stade MII de la méiose. Les ovocytes MII sont alors ovulés et prêts à être fécondés. Le retrait d'un ovocyte adulte arrêté par GV du follicule antral initie une cascade d'événements appelés maturation spontanée qui récapitule la maturation jusqu'au stade MII in vitro. Au cours de ces dernières étapes de la maturation des ovocytes, la synthèse de protéines essentielles à la compétence développementale repose sur un programme de traduction chronométrée d'ARNm à longue durée de vie qui ont été synthétisés plus tôt au cours de la croissance des ovocytes. Ainsi, l’expression des gènes dans les ovocytes est contrôlée par la traduction dans le cytoplasme plutôt que par la transcription dans le noyau. Cette propriété, partagée par les gamètes de la plupart des espèces16, indique clairement que le programme de traduction exécuté lors de la transition ovocyte-zygote fait partie intégrante de l'acquisition de compétences développementales. Nous avons fourni la preuve que des défauts dans le programme de traduction sont associés à une compétence développementale compromise chez la souris17,18,19. Un mécanisme central de régulation de la traduction des ARNm maternels repose sur la modulation dynamique de la queue poly (A) associée à la région non traduite 3' de l'ARNm (3'-UTR) 20. Un régulateur majeur de la polyadénylation est la protéine de liaison à l’élément de polyadénylation cytoplasmique 1 (CPEB1)20,21. Cette protéine de liaison à l'ARN module la traduction des ARNm contenant l'élément de polyadénylation cytoplasmique (CPE). Notre analyse à l'échelle du génome a révélé un changement global dans la traduction de l'ARNm maternel coïncidant avec la réentrée des ovocytes dans le cycle cellulaire méiotique et le rôle crucial de CPEB1 dans la direction de ce changement15.